醛固酮增多症是由肾上腺皮质分泌过多的醛固酮所引起的，醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素。醛固酮增多症会导致严重的继发性高血压，约10%的高血压由原发性醛固酮增多症引起，其中最严重的是继发性高血压，因此，早期诊断、早期治疗显得至关重要。近年来，科学家也在借助不断发展的基因测序技术，深挖醛固酮增多症基因水平的致病机理，希望为继发性高血压的精准治疗提供理论支持。

2月5日，发表在Nature Genetics上的两项研究，揭示了导致醛固酮增多症的一个遗传因素，题目分别为“CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II”和“A gain-of-function mutation in the CLCN2 chloride channel gene causes primary aldosteronism”，两项研究均采用外显子测序方法，发现并阐明了氯离子通道编码基因CLCN2的突变对醛固酮增多症导致的继发性高血压的影响。


      在第一项研究中，来自德国、美国、韩国和澳大利亚的研究人员对一个家族进行了外显子组测序，该家族特别容易出现II型家族性醛固酮增多症。研究发现，位于3号染色体上控制氯离子通道的编码基因CLCN2，在醛固酮增多症患者体内发生了杂合突变，而在无醛固酮增多症的个体中没有出现该突变。

      该研究小组还收集了另外8个醛固酮增多症患者的测序结果，包括2个新生突变和4个在家系研究中发现的相同替换突变。研究人员将测序结果与细胞实验结合在一起，分析发现，醛固酮增多症与CLCN2基因突变存在极大地联系，CLCN2基因突变会增加肾上腺肾小球细胞膜去极化，从而促进醛固酮的产生。


图：CLCN2编码的氯离子通道ClC-2在人肾上腺的表达

      耶鲁大学、洛克菲勒大学人类遗传学和基因组学教授Richard Lifton也是该文章的作者，他表示：“该研究首次证明了阴离子通道在肾小球膜电位测定、醛固酮生成和高血压中的作用，并发现确定了CLCN2基因突变在原发性醛固酮增多症中起到的重要作用。”

      该研究中，Lifton和同事估计根据试验数据，CLCN2的罕见突变约占醛固酮增多症病例的10%。他们认为，对CLCN2及其他与原发性醛固酮增多症相关的基因突变进行深入检测，对于该疾病的诊断、治疗方案选择和风险评估都是非常有意义的。


      第二项研究是由法国和德国研究人员领导的一个国际小组完成，他们通过对十几个醛固酮增多症和高血压患者进行外显子组测序，发现至少一个CLCN2突变与醛固酮增多症之间存在关联。

      此前的研究已发现，影响醛固酮合成途径的一些可疑体细胞突变和生殖细胞突变对原发性醛固酮增多症的形成起到一定作用。通过对一个有醛固酮增多症患者的家庭进行测序，研究人员发现了一个新的生殖细胞CLCN2突变，该患者9岁时被诊断患有醛固酮增多症，且是杂合子，但是在其兄弟姐妹和父母的基因序列，以及现有的序列数据库中均未发现该突变型。


图：ClC-2Asp24突变体在肾上腺带状球囊细胞中的自主分泌醛固酮模型

研究小组在另外11名醛固酮增多症患者的基因序列中并未发现其他CLCN2新突变。但是，当他们跟踪表达CLCN2的非洲爪蟾卵细胞中的离子电流时，发现氯离子通道的活性增强，这似乎是由于CLCN2区域的功能增益变化而产生的，而该区域通常保持过度去极化。研究人员在人类肾上腺皮质细胞系中发现的表达模式进一步支持了该研究结果，他们提出：增加的氯离子电流可能会抵消钾离子通道超极化电流，而这通常决定肾小球细胞的静息电位。

文章的共同通讯作者、马克斯-德尔布吕克分子医学中心研究员Maria-Christina Zennaro进一步表示：“钾离子通道的抑制是生理条件下醛固酮产生的主要机制。本研究中氯通道参与原发性醛固酮增多症以及CLCN2突变的发现，为高血压的的发病机理及治疗开辟了全新的领域。